Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

DOPORUČENÉ POSTUPY PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3

Reg. č. a/030/098

Hodgkinova choroba

Autor: 		Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Spoluautor: 	MUDr. Zdeněk Král

Gesce:	odborná společnost onkologická

Oponenti:	MUDr. Vladimír Koza
MUDr. Karel Janík

I.
•	Definice a vymezení chorobného stavu
Hodgkinova choroba je systémové nádorové onemocnění způsobené maligní transformací buněk patřících k lymfatické tkáni.

•	Epidemiologická charakteristika 
Hodgkinova choroba tvoří přibližně 25% z maligních lymfomů.Výskyt Hodgkinovy choroby v populaci rozdělené podle věku tvoří křivku se dvěma vrcholy. Incidence dosahuje maxima kolem 25. roku nemocných, pak klesá s minimálním výskytem mezi 45. – 50 . rokem. Dalšího maxima je dosaženo ve věkové skupině nad 60 let. Častější výskyt je popisován v hospodářsky rozvinutých zemích Evropy a severní Ameriky, u nemocných Hodgkinovou chorobou byl zaznamenán častější výskyt protilátek proti EB viru.

•	Podstata strukturálních a funkčních změn 
Pro diagnózu je nutné histologické vyšetření postižené lymfatické uzliny. Vždy je nutné extirpovat celou uzlinu pokud možno s neporušeným pouzdrem. Maligními buňkami jsou buňky Reedové-Sternberga ( RS ), což jsou velké buňky s laločnatým jádrem a velkým nukleolem. Původ nádorových RS buněk je předmětem výzkumu a podle posledních poznatků mají původ v B-lymfocytárních buňkách. Biologické vlastnosti těchto nádorových buněk jsou zřejmě odpovědné za celkovou i místní reakci organismu, značnou příměs lymfocytů a eosinofilů v postižené uzlině. Hodgkinův lymfom je možno rozdělit podle četnosti maligních buněk a stupně buněčné reakce na 4 základní (klasické) histologické typy: 

Histologická klasifikace ( Rye )

I.   typ bohatý na lymfocyty (lymfocytární predominance) 
II.  typ nodulárně sklerotický
III. typ smíšené buněčnosti 
IV. typ chudý na lymfocyty (lymfocytární deplece) 

Nejčastěji se vyskytuje nodulárně sklerotický typ ( 30-60% ) a typ smíšená buněčnost ( 20-40% ). Ostatní histologické typy tvoří jen 5 –10%. Histologický nález nepatří mezi prognostické faktory u nemocných s Hodgkinovou chorobou.

II.
•	Klinický obraz
U více než polovina nemocných udává zvětšení uzlin na krku nebo nad klíčními kostmi. Uzliny jsou nebolestivé, tuhé na pohmat, ve 2-5% případů bolestivé po požití alkoholu. Přibližně u 50-60% nemocných se při vyšetření zjistí zvětšení mediastinálních uzlin. Hodgkinova choroby se ale může projevit zvětšením lymfatických uzlin i v jiných oblastech   ( např. axily, třísla ), vzácně ( 0,2% případů ) se onemocnění projeví postižením extralymfatického orgánu. Velké pakety uzlin mohou podle svého anatomického uložení způsobovat různé klinické projevy, mezi nejzávažnější patří např. syndrom horní duté žíly.Vedle lokálních příznaků nádor vede i k celkovým projevům onemocnění ( ve 25 –40% ), kam řadíme teploty nad 38 st.C, noční pocení a ztrátu hmotnosti. U malého počtu případů může mít teplota kolísavých charakter, kdy po několik týdnů přetrvávající teploty se střídají s bezhorečnatým obdobím. V některých případech nemocní udávají svědění kůže a celkovou únavu.

•	Postup při poskytované péči na počátku a v průběhu onemocnění
Praktický lékař, který první vyšetřuje nemocného s uzlinovým syndromem, by měl provést základní diferenciální rozvahu. Pokud vysloví podezření na maligní onemocnění vycházející z lymfatické tkáně, měl by nemocného neprodleně poslat na pracoviště, které se léčbou těchto onemocnění zabývá. Naopak, po zahájení terapie, často ambulantní, praktický lékař může spolupracovat při léčbě nemocného. Zejména se jedná o kontrolní laboratorní vyšetření a kontrolu klinického stavu.

•	Diagnostika, diferenciálně diagnostický postup
Stanovení diagnózy je založeno na histologickém vyšetření uzliny. Důležité je správně vybrat oblasti excize uzliny. Odběr uzliny z inguinální oblasti nebývá reprezentativní, protože uzlina je často změněna opakovanými záněty na dolních končetinách a v oblasti malé pánve. Pokud nejsou jasně postižené periferní uzliny, odebírá se vzorek na histologii z jiné postižené oblasti např. mediastinum nebo retroperitoneum. Odebrat se má vždy největší uzlina. Cytologická diagnostika má jen orientační význam. 
Po stanovení diagnózy je nutno přesně určit rozsah onemocnění – klinické stádium. Přesné určení stádia choroby je důležité pro sledování účinku léčby.Pro stanovení klinického stadia jsou doporučena tato základní vyšetření:
a)	anamnéza se zaměřením na “B” symptomy (nemocní s jinak nevysvětlitelnými teplotami nad 38 st.C,  nočním pocením a s nevysvětlitelnou ztrátou tělesné hmotnosti nad 10% za posledních 6 měsíců
b)	somatické vyšetření
c)	stanovení výkonnostního indexu (performance status dle Karnowského nebo WHO)
d)	laboratorní vyšetření: ( sedimentace, krevní obraz s diferenciálním rozpočtem  leukocytů, fibrinogen, základní biochemické vyšetření  včetně laktátdehydrogenázy, kyseliny močové, elektroforéza bílkovin séra, moč se sedimentem, krevní skupina, serologie: HBsAg , EBV, CMV
e)	vyšetření kostní dřeně je indikováno u klinického stádia III a IV, při abnormalitách v krevním obraze ( anémie, leukopenie nebo trombocytopenie ) a při systémových příznacích choroby.
f)	zobrazovací metody: RTG hrudníku, CT krku,mediastina, břicha a pánve
g)	gamagrafie skeletu: u symptomatických pacientů a suspektního stadia IV
h)	biopsie jater při podezření na nádorovou infiltraci
Klinická stadia
1.	Stadium I - postižení jedné skupiny lymfatických uzlin (I) nebo jednoho extralymfatického orgánu (I E)
2.	Stadium II - postižení dvou nebo více skupin lymfatických uzlin na jedné straně bránice (II) nebo jedné či více skupin lymfatických uzlin  a jednoho extralymfatického orgánu na jedné straně bránice (II E)
3.	Stadium III - postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice (III) nebo postižení lymfatických uzlin na obou stranách  bránice a jednoho extralymfatického orgánu (III E) nebo postižení uzlin na obou stranách  bránice a postižení sleziny (III S),  postižení sleziny a jednoho extralymfatického  orgánu + kritéria pro III. st. (III SE)
4.	Stadium IV - difuzní postižení jednoho nebo více extralymfatických orgánů s postižením nebo bez postižení uzlin
K morfologické klasifikaci a klinickému stadiu připojujeme ještě označení systémových příznaků:
A) nemocní bez systémových příznaků,
B) nemocní s teplotami nad 38 st.C (jinak nevysvětlitelnými),  nočním pocením, nevysvětlitelnou ztrátou hmotnosti nad  10 %  za posledních 6 měsíců.

Prognostické faktory
Prognostické faktory byly stanoveny na základě analýzy souborů nemocných s Hodgkinovou chorobou a jejich určení může být podkladem pro individuální přístup k léčbě. 
V současné době probíhají studie, které mezi negativní prognostické faktory pro lokalizovaná stádia Hodgkinovy choroby řadí např. : velkou mediastinální masu nádoru ( ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku), sedimentaci ≥50 mm/hod. bez celkových příznaků a ≥30 mm/hod.s B symptomy, více jak 3 postižené regiony uzlin nebo věk ≥45 let.

Mezi negativní prognostické faktory pro pokročilá stádia Hodgkinovy choroby patří:
albumin v séru < 40 g/l
hemoglobin < 105 g/l
mužské pohlaví
klinické stadium IV
věk > 45 let
leukocyty > 15 x 109/l
lymfocyty < 0,6 x 109/l nebo < 8 % z celkového počtu leukocytů

•	Léčebný postup
Léčba nemocných s Hodgkinovou chorobou je založena na chemoterapii a radioterapii. Základem pro určení léčby je klinické stádium. U lokalizovanýh forem onemocnění ( klin. stádium I a II ) bez negativních prognostických faktorů se nemocní léčí kombinací chemoterapie a radioterapie na postižené uzliny U nemocných s lokalizovanými formami onemocnění, ale s přítomností negativních prognostických faktorů je princip léčby stejný, jen se podává více cyklů chemoterapie. U pokročilý stádií ( klin. stádium III a IV ) onemocnění je léčba založena na chemoterapii. Nejčastěji užívané chemoterapeutické kombinace jsou ( ABVD, CVPP, MOPP, MOPP/ABVD ). 
Pokud po léčbě není dosaženo kompletní remise onemocnění, objeví se časný relaps onemocnění nebo je choroba již v průběhu úvodní léčby hodnocena jako rezistentní, je nutno přistoupit k agresivnějšímu postupu, změnit chemoterapii za jiný režim. V současnosti je přijat názor, že pokud po léčbě přetrvávají známky aktivity onemocnění nebo dojde k časnému relapsu choroby ( do 12 měsíců ), je prognóza nemocného nepříznivá a je indikována vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk.
K dosažení optimálních léčebných výsledků u nemocných s Hodgkinovou chorobou je nezbytné, aby terapie probíhala jen na specializovaném pracovišti.

•	Ošetřovatelská péče
Nemocní s Hodgkinovou chorobou jsou většinou mladší pacienti celkově v dobrém stavu a často jsou dokonce léčeni ambulantně. Nejsou vzácné případy, kdy nemocní během léčby studují nebo vykonávají své zaměstnání.
V případě komplikací či provedení vysokodávkované chemoterapie s následnou transplantací vyžadují nemocní ošetřovatelskou péči na specializovaném pracovišti.

III.
•	Prognóza
Nemocní s lokalizovanou formou choroby přežívají v 80-90% případů více jak 10 let od stanovení diagnózy. U pokročilých stádií se dosahuje desetiletého přežívání přibližně v 50-60% případů. V současné době se u nemocných s lokalizovanými stádii onemocnění péče zaměřuje na snížení výskytu pozdních nežádoucích účinků léčby, u pokročilých stádií je tendence podávat agresivnější režimy s cílem zlepšit celkové přežívání nemocných.

•	Prevence 
Specifická preventivní opatření nejsou známa, je možno jen doporučit obecné zásady zdravého způsobu života.

•	Eventuální posudková hlediska
Nemocní mají nárok po dobu 2 let od stabilizace choroby (stanovení kompletní remise onemocnění) na plný invalidní důchod. Lázeňskou péči je možno poskytnout v souladu s Indikačním seznamem pro lázeňskou péči pro dospělé , dorost a děti, kapitola I/1.

•	Doporučení dalších opatření
Nemocní jsou po ukončení léčby dále sledováni na specializovaném pracovišti, kde je monitorován stav základního onemocnění a možné pozdní nežádoucí účinky léčby. 
Kontrolní vyšetření probíhají :
v 1. roce 1., 2, 4.,6., 9.  12. měsíc
v 2. roce každý 3. měsíc
v 3. a 4. roce každý 6. měsíc
od 5. roku  1 x ročně

Literatura :

1.	Marková J., Kočová J., Malinová B. et al. Léčba Hodgkinovy choroby podle protokolu Německé studijní skupiny. Naše zkušenosti a výsledky. Vnitřní lék., 46, 2000, 4, 225-231.

2.	Diehl V., Franklin J., Hasenclever D. et al. BEACOPP: a new regimen for advanced Hodgkin's disease. German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Ann Oncol, 1998; 9 Suppl 5, 67-71.

3.	Marková J.,Malinová B., Stříteský J. et al. Léčba pokročilých stádií Hodgkinovy choroby podle protokolu Deutsche Hodgkin Lymphom Studien Gruppe (DHSG). Naše zkušenosti a výsledky. Klinická onkol., 11, 1998, 50-54. 

4.	Král Z., Mayer J., Navrátil. M. et al. Efekt vysokodávkované chemoterapie u nemocných s relabující nebo rezistentní Hodgkinovou chorobou. Vnitřní lék., 46, 2000, 5, 268-271.

5.	Raemaekers J., Burges M., Henry-Amar M. et al. Patients with stade III/IV Hodgkin´s disease in partial remission after MOPP/ABVD chemotherapy have excellent prognosisi after additional involved-field radiotherapy: interim results from the ongoing EORTC-LCG and GPMC phase III trial. The EORTC Lymphoma Cooperative Group and Groupe Piere-et-Marie-Curie. Ann Oncol, 1997, 8, 111-114.

Příloha

Hodgkinova choroba – doporučený diagnostický a terapeutický standard

Uzlinový syndrom
( viz standard uzlinového syndromu )

                                                                    Ostatní diagnóza

                                      Histologické vyšetření

Hodgkinova choroba                                         Ostatní choroba

                                       Klinické stádium, prognostické faktory

                                                                 Léčba ( chemoterapie a radioterapie )

                              Kompletní remise               Nedosažení kompletní remise onemocnění 

                      Kontrolní přešetření                                                 Individuální postup

                   Celoživotní sledování