Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

DOPORUČENÉ POSTUPY PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3

Reg. č. a/030/104

Karcinom prsu

Autor: 		Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Spoluautor: 	MUDr. Jan Novotný

Gesce:	odborná společnost onkologická

Oponenti:	MUDr. Božena Sůvová
MUDr. Šárka Čermáková

A) Textová část doporučeného postupu

1.1.	Definice a vymezení chorobného stavu
Karcinom prsu je zhoubné onemocnění prsní žlázy. 

1.2.	Hlavní epidemiologické charakteristiky
Zhoubné nádory prsu tvoří 16 % všech maligních onemocnění žen v České Republice. K 31.12.1995 žilo v České Republice s touto diagnózou 29018 žen (Kolcová et al., 1999). V roce 1996 onemocnělo tímto typem nádoru 4158 žen a 1854 na něj zemřelo. Incidence nádorů prsu má v České Republice trvale vzestupný trend. Zatímco roční incidence v roce 1980 činila 51 / 100 000 žen, v roce 1996 to bylo již 78,4 / 100 000 žen. Další relativní vzestup je nutné očekávat po zavedení mamografického skríningu, který povede k detekci klinicky dosud němých nádorů.
Karcinom prsu je řídké onemocnění u žen mladších třiceti let. Incidence onemocnění prudce stoupá s věkem a kulminuje po 60 roce věku.
Nádory prsu mohou vzniknout také u mužů. Poměr výskytu tohoto onemocnění oproti ženám je 1:100.

1.3.	Podstata strukturálních a funkčních změn
Nádory prsu vznikají jako důsledek nahromadění poruch genů regulujících buněčný růst, buněčnou diferenciaci, reparaci poškození genetické informace, proces stárnutí buňky a apoptózu v buňkách prsní žlázy. 
V 80 % případů se jedná o sporadický výskyt nádorů. Jejich rozvoj je podmíněn především faktory hormonálními a faktory životního stylu. U 10 – 15 % nádorů hovoříme o tzv. familiárním výskytu. V postižených rodinách se vyskytuje nádorové onemocnění, mnohdy nejen prsu, u více příslušníků rodiny. Rozvoj této formy rakoviny prsu je podmíněn řadou genetických faktorů, mnohdy dosud ne zcela přesně definovaných, ve spojení s faktory hormonálními a faktory životního stylu. Přibližně 5 – 10 % nádorů se vyskytuje na dědičném základě. Postižení jedinci jsou nositelé mutací genů BRCA1, BRCA2, méně často genů p53, PTEN nebo STK11.

2.1.	Klinický obraz onemocnění
Iniciální formy onemocnění se u převážné většiny žen manifestují jako rezistence v prsu, vzácněji jako vpáčení bradavky, bolesti v prsu nebo výtok z bradavky. V ostatních případech je diagnóza postavena na základě mamografického vyšetření asymptomatické ženy a jako maligní nález v průběhu dlouhodobé péče o rizikové ženy ve specializovaných mamárních poradnách.
Generalizované formy nádorů prsu se projevují symptomy v závislosti na lokalizaci metastatického postižení. Metastázy plicní dušností a chronickým kašlem, metastázy jaterní hepatomegalií a alterací jaterních funkcí, metastázy kostní bolestmi kostí a v pokročilých případech i patologickými zlomeninami, metastázy podkožní a lokoregionální hmatnou rezistencí, metastázy mozkové různorodou neurologickou symptomatologií.

2.2.	Postup při péči poskytované na počátku a v průběhu onemocnění
2.2.1.	Péče poskytovaná v ambulantní složce
Primární prevence: Praktický lékař, onkolog, gynekolog, chirurg, jakož i ostatní zdravotníci by měli provádět aktivní osvětu zaměřenou na odstranění takových faktorů životního stylu, které vedou ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu prsu (kouření tabákových výrobků, nedostatek fyzické aktivity, nesprávné stravovací návyky). Správná identifikace žen s vysokým rizikem vzniku nádorů prsu, a jejich odeslání do specializovaných poraden, může vést v budoucnosti k přijetí dalších primárně-preventivních opatření (chemoprevence, profylaktické chirurgické výkony).
Sekundární prevence: V terénní praxi je nezbytné provádět účinnou osvětu zaměřenou na edukaci v samovyšetřování prsů. Zavedení celoplošného skríningu je účinnou možností snížení úmrtnosti na nádory prsu.
Terciární prevence: Odhalování recidiv onemocnění a kontralaterálních nádorů prsu provádí klinický onkolog, který zajišťuje dispenzární péči.
Diagnostická vyšetření a vstupní staging onemocnění: Diagnostický proces vedoucí ke stanovení typu prsního nádoru a rozsahu nemoci může být prováděn ambulantně. Celý vyšetřovací proces je zajištěn multidisciplinárním týmem za účasti onkologa, chirurga, gynekologa, radiologa, histopatologa a případně dalších odborníků.
Péče v průběhu léčby: Průběh léčby je koordinován klinickým onkologem. Praktický lékař spolupracuje s onkology při léčbě nežádoucích účinků léčby a při provádění vyšetření, která jsou nezbytná k provádění protinádorové terapie.
2.2.2.	Péče poskytovaná v místní nemocnici
Chirurgický výkon: Operační výkony mohou být prováděny v místních nemocnicích, v optimálním případě chirurgem s erudicí v onkochirurgii.
Systémová léčba: Standardní zajišťovací (adjuvantní) pooperační chemoterapie, a stejně tak chemoterapie předoperační (neoadjuvantní, indukční) či paliativní (pro metastatické onemocnění) může být v plném rozsahu podávána většině nemocným v  centrech klinické onkologie.
Radioterapie: Ozařování může být prováděno pouze v radioterapeutických odděleních,která jsou akreditována pro daný způsob ozařování.
2.2.3.	Péče poskytovaná v centru specializované péče
Chirurgický výkon: Operační výkony jsou prováděny chirurgem specializovaným na problematiku nemocí prsu.
Systémová léčba: Systémová léčba je poskytována na vyšší úrovni než v centrech okresních. Indikovaným nemocným se provádí aplikace léků, jejichž podání musí být z důvodu medicínských nebo ekonomických regulováno (např. podání nákladných monoklonálních protilátek apod.). Součástí léčby je v indikovaných případech vysokodávkovaná chemoterapie s následným převodem krvetvorných buněk, vždy však jen v rámci klinických studií.
Radioterapie: Ozařování může být prováděno pouze v radioterapeutických odděleních,která jsou akreditována pro daný způsob ozařování.

2.3.	Diagnostika, diferenciálně diagnostický postup
Vyšetření primárního nádoru: Pro stanovení diagnózy je nezbytné provést odběr anamnézy, fyzikální vyšetření, bilaterální mamografii a ultrazvukové vyšetření podezřelého ložiska doplněné o verifikaci suspektního nálezu.
Vyšetření vzdáleného postižení: RTG hrudníku, UZ břicha a scintigrafie skeletu 
Další vyšetření nezbytná k provádění léčby: hemogram, biochemické vyšetření, stanovení nádorových markerů CA 15-3 a CEA, EKG / ECHOkardiografické (v případě léčby antracyklinovými cytostatiky)

2.4.	Léčebný postup
2.4.1.	Léčebný postup dle stádií

Stádium 0 (DCIS)
•	Limitovaný chirurgický výkon bez exenterace axily s pooperačním ozářením celého prsu +/- tamoxifen nebo
•	Modifikovaná radikální masteketomie bez exenterace axily a bez ozáření +/- tamoxifen

Stádium I (T1N0M0)
•	Konzervativní chirurgický výkon vždy s exenterací axily a pooperačním ozářením prsu včetně boostu na lůžko nádoru nebo

•	Modifikovaná radikální mastektomie, vždy s exenterací axily a
•	U premenopauzálních pacientek: adjuvantní chemoterapie u nádorů větších než 1cm v případě přítomnosti dalšího rizikového faktoru (grade 2 a vyšší, negativita hormonálních receptorů, věk do 35 let).
•	U postmenopauzálních pacientek: s pozitivitou hormonálních receptorů tamoxifen, jinak zvážit postup jako u premenopauzálních pacientek.

Stadium II A (T2 N0 M0) 
•	konzervativní, prs zachovávající chirurgický výkon vždy s exenterací axily s následným ozářením celého prsu + boost na lůžko 
•	modifikovaná radikální mastektomie s exenterací axily 
•	adjuvantní léčba premenopauzální pacientky: chemoterapie. Po ukončení chemoterapie hormonální léčba pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů.
•	adjuvantní léčba postmenopauzální pacientky: 
•	u ER pozitivních nebo ER neznámých: hormonoterapie tamoxifenem 
•	u ER negativních: adjuvantní chemoterapie 

Stádium II A (T1N1M0, T0N1M0) a stádium II B (T2N1M0)
•	Konzervativní chirurgický výkon, vždy s exenterací axily a pooperačním ozářením prsu včetně boostu na lůžko nádoru nebo
•	Modifikovaná radikální mastektomie, vždy s exenterací axily. Pooperační ozáření jizvy a axily provést u pacientek s postižením 3 a více lymfatických uzlin nebo při prorůstání nádoru mimo pouzdro lymfatické uzliny a
•	U premenopauzálních pacientek: vždy adjuvantní chemoterapie. U žen s vysokým rizikem metastatické diseminace (postižení  6 lymfatických uzlin) léčba ve specializovaných centrech. Po ukončení chemoterapie hormonální léčba pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů.
•	U postmenopauzálních pacientek: vždy adjuvantní léčba. Tamoxifen u pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů, individuálně kombinovat s chemoterapií.

Stádium II B (T3N0M0)
•	Konzervativní chirurgický výkon je kontraindikován.
•	 Modifikovaná radikální mastektomie, vždy s exenterací axily a
•	 U premenopauzálních pacientek: vždy adjuvantní chemoterapie. Po ukončení chemoterapie hormonální léčba pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů.
•	U postmenopauzálních pacientek: vždy adjuvantní léčba. Tamoxifen u pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů, individuálně kombinovat s chemoterapií.

Stádium III.A a III B s výjimkou inflamatorního karcinomu prsu
•	Primární chirurgický výkon je kontraindikován
•	Po verifikaci karcinomu prsu chemoterapie nebo hormonální léčba (u premenopauzálních žen s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů, včetně vyřazení ovariální funkce).
•	Po 3 – 4 měsících léčby zhodnocení léčebné odpovědi:
•	U operabilních mastektomie s exenterací axily + pokračování systémové léčby s následnou radioterapií (nebyla-li podána předoperačně).
•	U inoperabilních radioterapie (nebyla-li podána předoperačně) nebo pokračování systémové léčby druhé řady. Zvážit sanační chirurgický výkon.

Stádium IV
•	Po verifikaci karcinomu prsu:
•	U premenopauzálních pacientek s nádory, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů, před léčbou vždy vyřazení funkce ovarií
•	Indikována chemoterapie a / nebo hormonální léčba dle rozsahu onemocnění, věku, stavu hormonálních receptorů a přítomnosti dalších rizikových faktorů
•	Fakultativně radiace nebo sanační chirurgický výkon

Inflamatorní karcinom prsu
•	Chirurgický výkon je kontraindikován
•	Po verifikaci karcinomu prsu:
•	Chemoterapie antracykliny nebo taxany.
•	Při parciální nebo kompletní léčebné odpovědi mastektomie nebo radiace nebo sekvenčně obě modality. Pooperačně pokračování v chemoterapii.
•	Při selhání indukční chemoterapie podat chemoterapii druhé linie.

2.4.2.	Poznámky k provádění léčby
•	Další kontraindikace konzervativního chirurgického výkonu:
•	Absolutní: Multifokální postižení prsu, difůzní mikrokalcifikace
•	Relativní: Předchozí ozáření prsu, nepoměr mezi velikostí prsu a nádoru (včetně příliš velkého prsu), nedostupnost adekvátní radioterapie
•	Rekonstrukční výkon je v individuálních případech možné provést, nejdříve však 12 měsíců po primárním chirurgickém výkonu. 
•	Zásady adjuvantní chemoterapie:
•	Zahájení aplikace chemoterapie do 3 týdnů po primárním chirurgickém výkonu
•	Trvání adjuvantní chemoterapie nejvýše 6 měsíců
•	Musí být využity všechny prostředky podpůrné léčby k zachování dávkové intenzity léčby
•	Zásady hormonální léčby
•	Indikace je stanovena na základě znalosti stavu hormonálních receptorů v primárním nádoru.
•	Objektivní odpověď není hodnotitelná dříve než za 6 – 8 týdnů.
•	Adjuvantní léčba trvá nejméně 5 let.
•	Paliativní léčba trvá při léčebné odpovědi trvale až do progrese nemoci.
•	Při progresi / recidivě nemoci se nasazuje léčba druhé nebo třetí linie, preparáty se nekombinují

2.5.	Ošetřovatelská péče
V pooperačním období musí být prováděna rehabilitační cvičení, která jsou účinnou prevencí vzniku lymfedému paže. Ten je nejzávažnější dlouhodobou komplikací chirurgické léčby, a je zodpovědný za snížení kvality života nemocných i jejich invalidizace.
Ošetřovatelská péče v průběhu ozařování je řízena radioterapeuty. Při použití současných technik ozařování jsou nežádoucí účinky obvykle mírné a jsou léčeny ambulantně.

3.1.	Prognóza
Prognóza onemocnění karcinomem prsu je ovlivněna přítomností nebo absencí standardních prognostických faktorů, mezi které se řadí a) velikost primárního nádoru, b) postižení axilárních lymfatických uzlin a jejich počet, c) histologický typ nádoru, d) jaderný nebo histologický grading nádoru, e) stav hormonálních receptorů a f) proliferační aktivita nádoru. Agresivnější průběh onemocnění u mladších žen je způsoben především přítomností více výše uvedných nepříznivých charakteristik než věkem samotným. Přesto se považuje věk do 35 let za samostatný nepříznivý prognostický faktor.
Vyšetření stavu axilárních uzlin (s uvedením počtu odebraných, vyšetřených a postižených uzlin), histologický typ nádoru, jeho velikost a grade, vyšetření estrogenních a progesteronových receptorů, proliferačních markerů PCNA nebo Ki-67 musí být standardní součástí patologického vyšetření.
Prediktivní faktor léčebné odpovědi na monoklonální protilátku trastuzumab je míra exprese onkogenu c-erbB-2. Vyšetření musí být provedeno standardizovanými imunohistochemickými esejemi nebo metodou FISH vždy před uvažovanou aplikací tohoto léku.

3.2.	Prevence
Primární prevencí ovlivnitelné rizikové faktory vzniku nádorů prsu zahrnují: a) kouření, b) nedostatek fyzické aktivity a c) nevhodné stravovací návyky. U žen se známou genetickou poruchou podmiňující vysoké riziko vzniku karcinomu prsu je účelné akceptovat provádění chemoprevenci a primární profylaktické výkony jako součást genetického poradenství.
Sekundární prevence spočívá v samovyšetřování prsů a vytvořením efektivního skríningového programu pro ženy ve věku kolem 45 – 50 let a starší.

3.3.	Eventuální posudková hlediska
Ženám po ukončení léčby pro karcinom prsu hrozí nejen riziko recidivy onemocnění, ale též zvýšené riziko vzniku kontralaterálního karcinomu. Prognóza onemocnění je nejistá. V rámci sociální rehabilitace je možné u většiny žen předpokládat normální rodinné, společenské i pracovní zařazení. Výjimku tvoří ženy, u kterých se vyvine lymfedém jako poléčebná komplikace, která může omezovat možnosti ženy jak v péči o sebe sama, tak i v možnostech pracovního uplatnění. Psychologická intervence je v poléčebném období nezbytná vzhledem k nutnosti provádět operační výkony, které se úzce dotýkají tělesného vzhledu pacientky.

3.4.	Doporučení dalších opatření
3.4.1.	Dispenzární kontroly
Doporučená frekvence kontrol činí v případě nekomplikovaného poléčebného sledování 3 měsíce v období 1 – 3 roky po ukončení léčby, 6 měsíců v období 4 – 6 let po ukončení léčby a dvanáct měsíců v následujících letech.
3.4.2.	Dispenzární vyšetření
Při každé dispenzární kontrole je nezbytné odebrat anamnézu, provést fyzikální vyšetření a jednou ročně indikovat mamografii. Další vyšetření jsou indikována jen na základě subjektivních stesků neomcného nebo podezření vyplývajícího z klinického vyšetření pacientky.

B) Literatura:

Kolcová V., Geryk E., Jechová M.: zhoubné novotvary. Česká republika a vybrané státy.Praha, Galén, 1999, ISBN 80-7262-029-0

C) Grafický algoritmus

Modifikovaná radikální mastektomie bez exenterace axily
 +/- tamoxifen

nebo

Limitovaný chirurgický výkon bez exenterace axily s následným pooperačním ozářením celého prsu
 +/- tamoxifen

Pooperační radiace (jizvy a axily?)

Suspekce:
-mamografie,
-ultrazvuk

Podezření na karcinom prsu:
-rezistence v prsu
-změna tvaru prsu
-vpáčení bradavky
-sekrece z bradavky
-symptomatologie vzdálených metastáz

Stagingová vyšetření:
-anamnéza, fyzikální vyšetření
-mamografie, ultrazvuk prsů
-histologická verifikace
-KO, biochemie, CA 15.3, CEA
-UZ jater, RTG hrudníku, scintigrafie skeletu

Je nádor větší než 1 cm nebo je vyšší grade nádoru nebo nejsou v nádoru přítomny hormonální receptory nebo jsou postiženy axilární LU?

ne

ano

Nalezeno postižení 3 a více axilárních lymfatických uzlin (LU) nebo šíření nádoru mimo pouzdro LU?

T3N0M0

T0,1,2N0,1M0

dispenzarizace

Adjuvantní hormonální léčba +/- chemoterapie

ano

Je pacientka premenopauzální?

ne

ne

Adjuvantní chemoterapie +/- hormonální léčba

ano

ne

ano

Jsou pozitivní hormonální receptory v primárním nádoru?

nebo

Konzervativní chirurgický výkon s exenterací axily a s následným pooperačním ozářením celého prsu 

Modifikovaná radikální mastektomie s exenterací axily

DCIS

Léčba jednotlivých stádií karcinomu prsu

Algoritmus diagnostiky a léčby karcinomu prsu – část. 1.

Algoritmus diagnostiky a léčby karcinomu prsu – část. 2.

ano

Selhání léčby?

ano

Selhání léčby?

ano

gestageny

Inhibitory aromatáz

Selhání léčby?

antiestrogeny

ano

ovarektomie

Chemoterapie 1. linie

Selhání léčby?

Chemoterapie 2. linie

Chemoterapie 3. linie

ano

Selhání léčby?

ano

ne

Pacientka premenopauzální?

ano

ne

Jsou v nádoru přítomny hormonální receptory?

Stádium IV

Stagingová vyšetření:
-anamnéza, fyzikální vyšetření
-mamografie, ultrazvuk prsů
-histologická verifikace
-KO, biochemie, CA 15.3, CEA
-UZ jater, RTG hrudníku, scintigrafie skeletu

Podezření na karcinom prsu:
-rezistence v prsu
-změna tvaru prsu
-vpáčení bradavky
-sekrece z bradavky
-symptomatologie vzdálených metastáz