Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

DOPORUČENÉ POSTUPY PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3

Reg. č. a/030/105

Karcinom prostaty

Autor: 		MUDr. Michaela Matoušková
Spoluautoři: 	Doc. MUDr. Miroslav Hanuš, CSc.
		Doc. MUDr. Jaroslav Novák, CSc.

Gesce:	odborná společnost urologická

Oponenti:	MUDr. Josef Drbal
MUDr. Ambrož Homola

Část 1

Charakteristika

	Zhoubné nádory  prostaty jsou na druhém místě v incidenci nádorových onemocnění u mužů. Více než 95 % přestavuje adenokarcinom,  kterého se týká další sdělení. Časná diagnóza a  cíleně zaměřená a správně zvolená léčba jsou  základními předpoklady  relativně příznivé skutečnosti, že mortalita na karcinom prostaty  jen mírně stoupá.  Pokrok v diagnostice a léčbě umožňuje  výběr  optimální individuální léčby.   

Epidemiologická data

	Incidence v České republice v posledních 20 letech  významně  vzrůstá, v roce 1998 dosáhla 56.9, mortalita vzrůstá jen mírně.  Přibližně třetina pacientů  má stanovenu diagnózu v době lokalizovaného onemocnění (T1 a T2), necelých 40 % pak  v době generalizace. Situace je s mírnými odchylkami shodná na celém území ČR.  
	Profesionální  expozice předpokládá  možný vliv práce s radioaktivním materiálem,  chlorovanými fenoxylovými herbicidy a  dioxíny.  Možná je i souvislost s expozici kadmiu, rtuti, izotopům kobaltu, železa, chromu, zinku a dalším.
	Rizikovou skupinu představují muži s familiárním výskytem karcinomu prostaty.  Riziko vzrůstá s počtem postižených  příbuzných. 

Patofyziologie

	Karcinom prostaty je většinou hormonálně dependentní nádor.  Androgeny růst karcinomu stimulují,  proliferační a inhibiční vliv růstové faktory a uvažuje se i podíl STD (sexuálně přenosné infekce), především virových.
Etiopatogeneze není  známá.

Část 2

Klinický obraz 

	Průběh onemocnění je dlouho asymptomatický,  nezřídka se  onemocnění projeví  až vzdálenými metastázami.  Mikční  příznaky (obstrukční a iritační) jsou  podobné hyperplázii prostaty, obvykle jsou již známkou  pokročilého onemocnění.  Někdy se objeví hematurie nebo hemosperma. Celkové příznaky a  algický syndrom při generalizaci  v době diagnózy zjistíme u přibližně 20 % mužů. 
Postup při diagnostice, léčbě a sledování  onemocnění

Časná diagnóza onemocnění mužů nad 50 let  (při familiárním výskytu nad 40 let) je pravidelné  sledování ambulantním urologem. V ročním intervalu je zde prováděno vyšetření per rektum a stanoven prostatický specifický antigen (PSA). Při PSA mezi 3.5 ng/ml a 20 ng/ml je doplněn volný PSA (fPSA).  Při podezření na karcinom doplní urolog transrektální ultrasonografii (TRUS) a  biopsii prostaty. Trvá-li podezření při negativní histologii, opakuje se po  3 – 6 měsících vyšetření per rektum, stanoví PSA a provede rebiopsie. Při závěžné komorbiditě, předpokládané několikaleté délce života a aymptomatickém průběhu není aktivní diagnostika smysluplná.
Při histologickém průkazu karcinomu doplníme staging, tzn. stanovení kategorie T,   a M. Stanovení rozsahu onemocnění je  nezbytné pro indikaci léčby i odbornou komunikaci. 

TNM staging systém, 5. vydání, 1997

Primární nádor    (T)
Vztahuje se jen na adenokarcinom, karcinom prostaty z urotelu se klasifikuje jako nádor uretry. Nález musí být  histologicky ověřený. 
	Tx	primární nádor není stanoven
	T0	bez známek primárního nádoru 
	T1	klinicky neprokazatený  nádor (nepalpovatelný, nezobrazitelný zobrazovacími technikami)
  T1a  nádor náhodně histologicky zjištěný v  5 %  resekované tkáně 
	        T1b nádor náhodně histologicky zjištěny ve  5 resekované tkáně
  T1c nádor zjištěný punkční biopsií  (např. při zvýšení PSA)
T2	 nádor omezený na prostatu
	        T2a  nádor postihuje jeden lalok
   T2b  nádor postihuje oba laloky
T3	nádor prorůstá pouzdro prostaty
	       T3a   extrakapsulární šíření (jedno nebo oboustranné)
  T3b	   nádor postihuje semenné váčky
  	T4	nádor je fixovaný nebo prorůstá do okolních struktur jiných než semenné váčky: hrdlo močového měchýře, zevní svěrač, m. levator, rektum a/nebo je fixován ke stěně pánevní

Regionální  lymfatické uzliny    (N.)
NX	regionální mízní uzliny nelze hodnotit
N0	bez metastáz v regionálních lymfatických uzlinách
N1	metastázy v regionálních lymfatických uzlinách

Vzdálené metastázy     (M)
MX	přítomnost vzdálených metastáz  nelze posoudit
M0	žádné vzdálené metastázy 
M1	přítomnost vzdálených metastáz
		M1a	metastázy mimo regionální mízní uzliny
	M1b	kostní metastázy
		M1c	metastázy v jiných orgánech

Histopatologický grading    (G)
GX grade nelze hodnotit
G1  	dobře diferencovaný (mírná anaplázie)
G2	středně dobrá diferenciace (střední anaplázie)
G3-4 špatně diferencovaný nebo nediferencovaný  (výrazná anaplázie)

Gleason Score

1-2     dobře diferencovaný
3-6     středně diferencovaný
             7  středně špatně diferencovaný
            8-10   špatně diferencovaný

	Sledování pacienta s karcinomem prostaty po úvodní léčbě provádí ambulantní urolog. Algoritmus sledování  urologem je založen na  fyzikálním, přístrojovém  a laboratorním sledování, liší se podle stadia onemocnění a použité léčby. 

Léčebný postup

Po klasifikaci onemocnění, posouzení  biologického a psychického stavu je stanoven typ léčby.  Nezbytností při volbě léčebného postupu je souhlas informovaného nemocného.   
Pro pacienta s náhodným nálezem malého ložiska karcinomu prostaty  při  transuretrální  resekci (T1a), je obvyklým postupem sledování nemocného (watchfull waiting). Pouze při velké biologické agresivitě (Gleason skore  7) doporučíme nemocnému radikální chirurgickou léčbu - radikální prostatektomii (RAPE). 
Onemocnění ohraničené na žlázu (kategorie T1b – T2b) prokazujeme v přibližně třetině nově prokázaných nádorů prostaty.  Obvykle volíme radikální prostatektomii nebo aktinoterapii, u vybrané skupiny pacientů pouze sledujeme. Eventuální obstrukci mikce žlázou odstraníme dezobstrukční transuretrální resekcí (TUR).
Karcinom prorůstající pouzdrem prostaty v malém  rozsahu (T3a) je složitým klinickým problémem.  U většiny nemocných  je metodou volby radiační léčba samostatně nebo s androgenní ablací.  Pro nevelkou skupinu pacientů může znamenat přínos i radikální prostatektomie s adjuvantní léčbou. 
Při větším rozsahu onemocnění (T3b-T4 Nx M0) léčíme radioterapii, androgenní ablací, nebo jejich kombinací. Kombinace aktinoterapie a hormonální léčby je  efektivnější než samotná léčba zářením. U nemocných s uzlinovým nálezem  (Tx  N1 M0) je lokální  léčba  pouze symptomatická. Úvodní  léčbou  je androgenní ablace. Symptomatického pacienta léčíme  neodkladně, u asymptomatických nemocných  je možné nasazení hormonální léčby časovat (časná nebo odložená léčba). 
Standardním postupem při  uzlinovém postižení nebo při vzdálených metastázách  je androgenní ablace. Jejího navození  dosáhneme různými způsoby. Nejjednodušší, nejlevnější  a definitivní je chirurgická kastrace.  Stejného efektu, tzn. dosažení kastračních hodnot testosteronu, můžeme docílit medikamentózně.  Před zahájením medikamentózní léčby  je výhodné  stanovit hladinu testosteronu.  Pokud nedojde k poklesu testosteronu při léčbě, pak je nezbytné medikamentózní blokádu rozšířit nebo doplnit orchiektomii (totální androgenní blokáda).   
Neobvyklý, ale  důležitý,  je výskyt parenchymových  nebo  lytických  metastáz.  U adenokarcinomu  prostaty je přítomnost  extraoseálních metastaz dosti vzácná. Při netypickém nálezu je vhodné z parenchymových či osteolytických lézi  provést biopsii. 
Vzácný neuroendokrinní  nebo „malobuněčný“  typ léčíme  chemoterapií kombinacemi,  obsahujícími  cDDP a etoposid.

Po selhání  iniciální terapie postupujeme v jednotlivých  skupinách různě. Zvýšení PSA a abnormální nález per rektum po RAPE  svědčí pro relaps onemocnění.  Pokud scintigrafie skeletu a CT pánve  neprokazuje šíření  mimo malou pánev a  biopsie anastomózy  verifikuje  lokální recidivu, pak připadá v úvahu radioterapie.  Je-li šíření mimo  oblast pánve,  je vhodná androgenní ablace.  Obvykle zahajujeme léčbu při vzestupu PSA nad 20 ng/ml. 
Pro nemocné, kteří  bez úspěchu podstoupili aktinoterapii, je vhodné  restagingem stanovit rozsah onemocnění, včetně rebiopsie.   Tato vyšetření  mohou  být vodítkem v budoucí léčbě. Spíše věcí výzkumu je  prostatektomie po radiační léčbě nebo kryoterapii.   Léčbou volby u těchto pacientů je androgenní blokáda. 
U primárně generalizovaného onemocnění po parciální remisi je hodnocení rozsahu  recidivy  složitější. Sledujeme biochemický i klinický relaps. Je známo, že  významný počet pacientů s vysokým Gleasonovým skore (9 nebo 10) se může transformovat  do neuroendokrinního fenotypu.  Biopsie parenchymových metastáz nebo osteolytických  metastáz  u těchto nemocných je vhodná, protože těmto nemocným může přinést užitek vhodná chemoterapie.  Léčba druhé řady spočívá obvykle se snížení hladin androgenů,  je opět jen léčbou paliativní. 
Obtížnou skupinu z léčebného hlediska tvoří nemocní s pokročilým, hormonálně independentním karcinomem prostaty.  Jako podpůrnou léčbu podáváme glukokortikoidy.  U algického kostního syndromu  můžeme dobrého efektu dosáhnout radioterapií zaměřenou na kostní ložiska.   Jistého úspěchu můžeme dosáhnout hormonální léčbou druhé řady (např. ketokonazol a další) nebo chemoterapií.  Paliativního efektu lze především u hormonálně independentních nádorech prostaty očekávat při podání kombinované  chemoterapie. Neexistují  dosud  žádná  doporučení pro  užití polychemoterapie v této indikaci.  Užitečnými se ukazují mitoxantron s prednisonem, ketokonazol s doxorubicinem, estramustin s vinblastinem, estramustin s  etoposidem, nebo estramustin s taxany.  Tato léčba může být přínosná pro některé nemocné. 
Součástí léčby pokročilých nádorových onemocnění  je adekvátní analgetická terapie. Podání analgetik nebo anodyn  můžeme doplnit  aplikací radiofarmak  (stroncium, samarium …) či podáním látek ovlivňujích aktivitu osteoklastů (bisfosfonátů nebo kalcitoninu).   

Systémová léčba  vede ke zlepšení   a má dobrý vliv na  léčbu vysoce rizikových a lokálně pokročilých  karcinomů.  Technický pokrok  a možnosti radioterapie a dalších  alternativních postupů (kryoterapie) vedou ke zlepšení lokální kontroly onemocnění. 

Ošetřovatelská péče

	Ošetřovatelská péče  po chirurgických výkonem je dána zvyklostmi urologických oddělení.  Stejně tak i u pacientů na radioterapeutických odděleních. 
	Nezbytná je ošetřovatelská péče u pacientů s generalizací onemocnění v závislosti na rozsahu  postižení a klinických obtížích. 

Část 3

Prognóza

	Prognóza závisí na rozsahu onemocnění (stadium) v době stanovení diagnózy a jeho maligním potenciálu. Svým  průběhem  při časné diagnóze je CaP  nyní řazen k chronickým onemocněním. 
	Rozdílná je situace u vyšších stadií choroby.  Přibližně 80 % nemocných  s pokročilým a generalizovaným onemocněním  odpovídá dobře na hormonální léčbu.  Ta však nezabrání  generalizaci onemocnění. Nepříznivou prognózu mají nemocní s hormonálně independentním karcinomem prostaty, jejichž medián přežití  se pohybuje mezi 6-12 měsíci. 

Prevence

	Primární prevence  spočívá v uplatnění ochranných faktorů – zvýšení konzumace  zeleniny, především s vysokým obsahem fytosterolů,  omezení kouření a požívání alkoholu, snížení profesionálních rizik a  STD. 
	Sekundární prevence  spočívá v pravidelném klinickém vyšetření (včetně per rectum) a  sledování PSA  u mužů nad 50 let, ve skupině s rodinnou zátěží CaP  od 40 let, v ročním intervalu. 
	V odborných kruzích je diskutovanou otázkou  profylaxe.

Eventuální posudková hlediska

	Po biopsii prostaty se mohou  u malé skupiny  mužů objevit infekční komplikace a krvácení.  Pracovní neschopnost se řídí klinickým stavem pacienta, může být týdenní, zřídka delší. 
	Dezobstrukční operace (TURP)  vyžaduje pracovní neschopnost  maximálně 4 – 6 týdnů .
	Radikální  chirurgická léčba, bez pooperačních komplikací vyžaduje neschopnost 6 – 8 týdnů, jinak se řídí komplikujícími faktory. Po dobu trvávání  radikální léčby zářením je pracovní neschopnost   vhodná.
	U pacientů  s hormonální léčbou  se  pracovní schopnost  řídí stavem pacienta i jeho zájmem (vůlí) pracovat.  Při hormonálně independentním karcinomu s algickým syndromem je inaptibilita většinou nezbytná. 

Doporučení dalších opatření

	Lázeňskou léčbu po  ukončení radikální léčby a  stabilizaci stavu je možno podle platných indikačních kritérií navrhnout.
	Dispenzarizace nemocných  je nezbytná na urologické ambulanci, vhodná u pokročilých stavu je konzultace uroonkologa, nebo  klinického onkologa. 

Literární odkazy

Sobin, L.H., Wittekind, Ch.: TNM Classification of Malignant Tumours. Fifth Edition. Wiley-Liss, Inc., New York  1997, 230 s.

Belldegrun, A., Kirby, R.S., Newling, D.,W.W.: New perspectives in prostate cancer. ISIS Medical Media,  Oxford 2000,  354 s.

Aus, G., Abbou, C.C., Pacík, D., Schmidt, H-P., van Poppel, H., Wolff, J.M., Zattoni, F.: Guidelines on prostate cancer.  European Association of Urology, 2001, 61 s.

Algoritmus doporučeného postupu

Diagnóza	

TRUS

PSA

Vyšetření per  rektum

			 

Biopsie prostaty

	

Staging
při průkazu Ca

Dispenzarizace, ev rebiopsie

léčba

Sledování 

	Watchfull waiting		PSA každé 3 měsíce
					Vyšetření p.r.  každých 6 měsíců

	Sledování po RAPE 
nebo 			PSA každé 3 měsíce prvních 5 let, pak  a 6 měsíců
  		   po radiaci		vyšetření per rektum  a 1 rok
	
	Stadium IV			fyzikální vyšetření, včetně p.r.  každé 3 měsíce
					PSA každé 3 měsíce
					po nasazení antiandrogenů  JT  3* po měsíci, dále a 3 měsíce
scintigrafie skeletu u symptomatických nemocných  nebo  při  zvýšení  PSA nad 20 ng/ml

Terapie

T1a						sledování
							     či
							RAPE nebo aktinoterapie 										      pokud PSA po TUR  10 ng/ml či								      Gleason score     7 či										      life expectancy   10 let

T1b, T1c, T2a, T2b	life exp.:  10 let		sledování do doby příznaků či radiační léčba

life  exp. 10 – 20 let	sledování  do objevení příznaků 
     nebo 
aktinoterapie 
     nebo 
radikální prostatektomie (RAPE) 

life exp.   20 let		aktinoterapie 
     nebo  
RAPE

T3a						androgenní ablace       
							       nebo
							aktinoterapie
							       nebo
kombinace radioterapie a androgenní ablace
						       nebo
						RAPE při malé prostatě a  Gleason score  7										

T3b, T4 N0					androgenní ablace
						       nebo
						aktinoterapie
							       nebo 
							kombinace androgenní ablace  a radioterapie	

Tx N1-3						androgenní ablace  aktinoterapie
						        nebo 	
							sledování

Tx Nx M1					androgenní ablace